疾患関連糖鎖・タンパク質の統合的機能解析

■研究代表者プロフィール

宮川周士　Shuji Miyagawa (MD.,PhD)
大阪大学大学院医学系研究科分子治療学講座・臓器移植学・准教授

1981年、北海道大学医学部卒業。同年、大阪大学第一外科入局。
1989年、医学博士（大阪大学）（移植免疫学：補体と異種移植）
1988～90年、テキサス州立大学で移植免疫（drug induced tolerance）の研究。
91年から大阪大学に復帰。95年臓器移植学・助手。98年同・助教授。
94年より大阪大学大学院医学系研究科生化学教室との共同で、異種糖鎖抗原の研究を開始し、1996～2000年は農水省・生研機構「臓器移植医療に応用するためのブタの品種改良・増産に関する研究」で、GnT-IIIのトランスジェニックブタを、また2006年には日本動物工学研究所とα-Galノックアウトブタを作製した。キーワードは、異種移植、移植免疫、糖鎖抗原。

研究代表者：	宮川周士（臓器移植学・准教授）
研究分担者：	高　叢笑（臓器移植学・COE研究員）
研究協力者：	近藤昭宏（糖鎖治療学（タカラバイオ）寄附講座・寄附講座教授）三善英知（生化学・准教授）

　臓器移植は全世界で深刻なﾄﾞナー不足に直面している。これを解消する手段として1990年代より異種移植が注目されている。現在、最も実現可能な移植としてI型の糖尿病に対するブタ膵島（islet）療法があげられ、世界各地で既に野生型のブタを使った臨床治験が行われている。
　我々は糖鎖抗原を遺伝的に改変したブタをつかう異種移植の臨床応用を考え、これまでにブタの血管内皮細胞を使い表面の糖鎖構造とヒトに対する抗原性を解析し、その制御方法を開発することを目指してきた。そして、生化学教室と共同でGnT-IIIのトランスジェニックブタを、また2006年には日本動物工学研究所とα-Galノックアウトブタを作製した。本来あるα-Gal以外の糖鎖抗原（non-Gal抗原）の検索に加え、現在このノックアウトブタの細胞を使用して、新たな糖鎖抗原が作り出されていないか、その糖鎖構造の変化を解析している。
　また、異種移植の臨床応用には、NK細胞の制御がおおきな問題となっている。我々はこれまで、α-1,2FTやα-2,3ST、GnT-IIIを過剰発現することによりα-Gal epitopeの発現が抑制され、NK細胞によるブタ血管内皮細胞への攻撃性が低下する事を証明し、NK細胞によるα-Gal epitopeの認識を強く示唆してきた。これらの現象を解明するため、NK細胞のもつこの糖鎖レセプターを検索している。

1)	Matsunami K, Miyagawa S, Nakagawa K, Otsuka H, and Shirakura R. Molecular cloning of pigGnT-I and I.2: An application to xenotransplantation. Biochem. Biophys. Res. Commun., 343, 677-683, 2006.
2)	Takahagi Y, Fujimura T, Miyagawa S, Nagashima H, Shigehisa T, Shirakura R, and Murakami H. Production of α1,3-Galactosyltransferase Gene Knockout Pigs Expressing Both Human Decay-Accelerting Factor and N-Acetylglucosaminyltransferase III. Mol. Reprod. Dev., 71, 331-338, 2005.
3)	Miyagawa S, Nakai R, Matsunami K, Kusama T, and Shirakura R. Co-effect of HLA-G1 and Glycosyltransfeses in Reducing NK cell-Mediated Pig Endothelial Cell Lysis. Transplant Immunol., 11, 147-153, 2003.
4)	Miyagawa S, Murakami H, Takahagi Y, Nakai R, Yamada M, Murase A, Koyota S, Koma M, Matsunami K, Fukuta D, Fujimura T, Shigehisa T, Okabe M, Nagashima H, Shirakura R, and Taniguchi N. Remodeling of the Major Pig Xenoantigen by N-Acetylglucosaminyltransferase III in Transgenic Pig. J. Biol. Chem., 276, 39310-39319, 2001.
5)	Miyagawa S, Tanemura M, Koyota S, Koma M, Ikeda Y, Shirakura R, and Taniguchi N. Masking and Reduction of the Galactose-α1,3-Galactose (α-Gal) Epitope, the Major Xenoantigen in Swine, by the Glycosyltransferase Gene Transfection. Biochem. Biophys. Res. Commun., 264, 611-614, 1999.