疾患関連糖鎖・タンパク質の統合的機能解析

■研究代表者プロフィール

谷口直之　Naoyuki Taniguchi (MD.,PhD)
大阪大学微生物病研究所・疾患糖鎖学・寄附研究部門教授、大阪大学名誉教授

1967年北海道大学医学部卒業。インターンを経て、72年同大学大学院博士課程修了、医学博士。73年北海道大学医学部衛生学助手、76年米国コーネル大学医学部客員助教授、77年北海道大学医学部癌研生化学助教授を経て、1986年より現職。専門は糖鎖生物学、活性酸素、活性窒素の生化学。主な著書に「ポストゲノム時代の糖鎖生物学がわかる」「糖鎖機能～第3の生命鎖～」など。国際複合糖質連合賞、日本医師会医学賞、武田医学賞、紫綬褒章など受賞。科学技術振興機構研究統括。日本学術会議会員。

研究代表者：	谷口直之（微生物病研究所・疾患糖鎖学・寄附研究部門教授）
研究分担者：	松本明郎（微生物病研究所・疾患糖鎖学・寄附研究部門准教授）松本紋子（COE特任助教）
研究協力者：	中の三弥子（COE特任研究員）舩山奨（派遣研究員）三善英知（医学系研究科・生化学・准教授）近藤昭宏（医学系研究科・糖鎖治療学・寄附講座教授）顧　建国（東北薬科大学・分子細胞膜研究所・教授）
	朝日通雄（医学系研究科・生化学・助教）是金宏昭（微生物病研究所・疾患糖鎖学・受託研究員）

我々の研究室では、これまでにアスパラギン結合(N)型糖鎖の分岐構造形成に関わる糖転移酵素GnT-III、GnT-V、GnT-VI、FUT8の精製を行い、GnT-IXを含めた遺伝子クローニングに成功した。これらの遺伝子の発現機構の解析、遺伝子導入による糖鎖改変動物や細胞を用いた癌細胞の転移機構の解析、糖鎖によるシグナル伝達系のモジュレーションの解析などを通じて、糖鎖による翻訳後修飾のもつ生理的意義の解明を進めてきた。
　以下に代表例を示す。

(1)	上皮増殖因子(EGF)などの増殖因子の受容体に付くN型糖鎖は、受容体とそのリガンドの結合、二量体形成、細胞内輸送を制御していることがわかった。
(2)	接着分子であるインテグリンのN型糖鎖の改変は、インテグリンと細胞外マトリックスとの結合を変化させ、癌細胞の転移能に影響を与えることがわかった。
(3)	分泌型GnT-Vが糖転移酵素活性非依存的に血管新生を誘導することを明らかにした。
(4)	Fut8のKOマウスは生後3日以内に7割程度が死亡するが、生存したマウスには肺気腫様症状を呈する。この原因は、TGF-β受容体にCore Fucoseが欠損するため、TGF-βの結合性が低下し、本来ならTGF-βのシグナルにより、抑制されるべきMMP（マトリックスメタロプロテアーゼ）の発現が著しく増加し、肺胞の細胞外マトリックスを破壊するためである。
(5)	非酵素的な糖化反応による翻訳後修飾が病態に密接に関わっていることも示した。　これらの結果は、糖鎖遺伝子とその産物である糖鎖が、直接的あるいは間接的にさまざまな生理機能と密接に関わっていることを示しているが、その詳細なメカニズムについては不明な点が多い。　そこで本研究では、グライコミクスの手法を用いて、糖鎖変化に伴うタンパク質の機能異常と癌、肝炎、糖尿病、脂肪肝などの生活習慣病や神経変性疾患との関係を明らかにする。さらに、糖鎖構造の変化を、分化・癌化のバイオマーカーとして検出し、病気の診断等に応用することを試みる。これらの研究は将来的に疾患に対する新しい糖鎖治療薬、タンパク質治療薬の開発に結びつくことが期待される。

糖鎖は、細胞接着分子や増殖因子受容体などの膜糖タンパク質ならびに抗体などの分泌糖タンパク質の機能制御に重要な役割を演じている。今後、我々はこれらの糖鎖の改変による癌転移、肝炎の制御、糖尿病、脂肪肝などの生活習慣病の克服、または機能強化した次世代抗体治療薬などの創出を目指している。

1)	Taniguchi N, Miyoshi E, Gu J, Honke K, and Matsumoto A. Decoding of Sugar Functions by identifying target glycoproteins. Current Opinion in Structural Biology, 16, 5, 561-566, 2006.
2)	Wang X, Ihara H, Miyoshi E, Honke K, Taniguchi N., and Gu J. Core fucosylation regulates EGF receptor-mediated intracellular signaling. J. Biol. Chem., 281, 2572-2577, 2006.
3)	Zhao Y, Itoh S, Wang X, Isaji T, Miyoshi E, Kariya Y, Miyazaki K, Kawasaki N, Taniguchi N, and Gu J. Deletion of core fucosylation on alpha3beta1 integrin down-regulates its functions. J. Biol. Chem., 281, 38343-38350, 2006.
4)	Fujiwara N, Miyamoto Y, Ogasahara K, Takahashi M, Ikegami T, Takamiya R, Suzuki K, and Taniguchi N. Different immunoreactivity against monoclonal antibodies between wild-type and mutant copper/zinc superoxide dismutase linked to amyotrophic lateral sclerosis. J. Biol. Chem., 280, 5061-5070, 2005.
5)	Wang X, Inoue S, Gu J, Miyoshi E, Noda K, Li W, Mizuno-Horikawa Y, Nakano M, Asahi M, Takahashi M, Uozumi N, Ihara S, Lee SH, Ikeda Y, Yamaguchi Y, Aze Y, Tomiyama Y, Fujii J, Suzuki K, Kondo A, Shapiro SD, Lopez-Otin C, Kuwaki T, Okabe M, Honke K, and Taniguchi N. Dysregulation of TGF-β1 receptor activation leads to abnormal lung development and emphysema-like phenotype in core fucose-deficient mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 102, 15791-15796, 2005.