疾患関連糖鎖・タンパク質の統合的機能解析

■研究代表者プロフィール

戸田達史　Tatsushi Toda (MD.,PhD)
大阪大学大学院医学系研究科遺伝医学講座（臨床遺伝学）・教授

1985年東京大学医学部医学科卒、内科研修後、1987年東京大学医学部神経内科・医員、1994年東京大学医学系研究科人類遺伝学・助手、1996年東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター・助教授を経て2000年より現職。2002年CREST研究代表者。専門はゲノム医科学、遺伝医学、神経内科学。主な著書に「ゲノム医学の新しい展開」など。日本人類遺伝学会・学会賞、長寿科学振興財団・財団会長賞、日本神経学会・学会賞、受賞。

研究代表者：	戸田達史（臨床遺伝学・教授）
研究分担者：	永井義隆（臨床遺伝学・助教）小林千浩（臨床遺伝学・助教）
研究協力者：	立川雅司（臨床遺伝学・COE特任研究員）、金川基（臨床遺伝学・特任研究員）、谷口真理子（臨床遺伝学・特任研究員）水田依久子（臨床遺伝学・特任研究員）遠藤玉夫（都老人研・グループリーダー）

「福山型筋ジストロフィーと糖鎖修飾異常」
　福山型先天性筋ジストロフィーは日本に特異的に多い筋ジストロフィーに神経細胞移動障害を伴う常染色体劣性遺伝性疾患である。ゲノム解析を用いたポジショナルクローニング法により福山型遺伝子フクチンを同定し、本症が数千年前の一人の祖先におきたレトロトランスポゾン変異による初めての疾患であることを示した。またO-mannoseにGlcNAcを付加する新規の糖転移酵素POMGnT1遺伝子が、類縁疾患muscle-eye-brain病の原因であり、そのターゲットがαジストログリカンであることを明らかにした。筋ジストロフィーや神経細胞移動障害に、新たにαジストログリカンの糖鎖修飾異常、ラミニンとの結合能の低下すなわち「αジストログリカノパチー」という概念を提唱した。

「ゲノム解析によるパーキンソン病遺伝子同定と創薬」
　パーキンソン病(PD)は、ドパミンニューロンの変性により運動障害を主症状とするアルツハイマー病とともに多い多因子遺伝性神経変性疾患である。治療はドパミンの補充が主体であり根本的な治療ではない。家族性PDではparkin遺伝子などが発見されたが、大部分を占める弧発性PDでは疾患感受性遺伝子は証明されていない。我々は3万個のマイクロサテライトマーカーを用いたゲノムワイド関連解析、多数の候補遺伝子SNPに基づく大規模関連解析などを行い、疾患感受性遺伝子を同定。同定された疾患感受性遺伝子の機能解析、蛋白構造解析などに基づく網羅的薬剤候補化合物探索と日本発のパーキンソン病創薬、を目指して研究を行っている。

「ポリグルタミン病をモデルとした神経変性疾患の治療法開発」
　ポリグルタミン病は原因蛋白質内のポリグルタミン鎖の異常伸長により発症する9つの遺伝性神経変性疾患の総称で、異常伸長ポリグルタミン蛋白質が難容性の凝集体を形成し発症に至ると考えられている。我々は異常伸長ポリグルタミン鎖特異的に結合するペプチドQBP1を同定し、QBP1が試験管内、培養細胞、さらにショウジョウバエモデルにおいてポリグルタミン蛋白質凝集体形成を阻害し、神経変性を救済することを示した。同様の効果を持つ新たな低分子化合物のハイスループットスクリーニングも行っており、これらの神経難病の治療法確立を目指している。

ジストロフィン関連蛋白複合体と筋形質膜、基底膜との関係
αジストログリカン(DG)はO-マンノース型糖鎖で修飾されており、この糖鎖を介してラミニンなどの細胞外基質と結合している。FCMDやMEB、WWSなどでは、この糖鎖の異常によるラミニンなどのリガンド結合能の低下が病態の原因と考えられている。

1)	Nagai Y, Inui T, Popiel HA, Fujikake N, Hasegawa K, Urade Y, Goto Y, Naiki H, and Toda T. A toxic monomeric conformer of the polyglutamine protein. Nat. Struct. Mol. Biol. (in press).
2)	Taniguchi M, Kurahashi H, Noguchi S, Fukudome T, Okinaga T, Tsukahara T, Tajima Y, Ozono K, Nishino I, Nonaka I, and Toda T. Aberrant neuromuscular junctions and delayed terminal muscle fiber maturation in a-dystroglycanopathies. Hum. Mol. Genet., 15, 1279-1289, 2006.
3)	Mizuta I, Satake W, Nakabayashi Y, Ito C, Suzuki S, Momose Y, Nagai Y, Oka A, Inoko H, Fukae J, Saito Y, Sawabe M, Murayama S, Yamamoto M, Hattori N, Murata M, and Toda T. Multiple candidate gene analysis identifies a-synuclein as a susceptibility gene for sporadic Parkinson’s disease. Hum. Mol. Genet., 15, 1151-1158, 2006.
4)	Nagai Y, Fujikake N, Ohno K, Higashiyama H, Popiel HA, Rahadian J, Yamaguchi M, Strittmatter WJ, Burke JR, and Toda T. Prevention of polyglutamine oligomerization and neurodegeneration by the peptide inhibitor QBP1 in Drosophila. Hum. Mol. Genet., 12, 1253-1259, 2003.
5)	Yoshida A, Kobayashi K, Manya H, Taniguchi K, Kano H, Mizuno M, Inazu T, Mitsuhashi H, Takahashi S, Takeuchi M, Herrmann R, Straub V, Talim B, Voit T, Topaloglu H, Toda T, and Endo T. Muscular dystrophy and neuronal migration disorder caused by mutations in a glycosyltransferase, POMGnT1. Dev. Cell., 1, 717-724, 2001.
6)	Kobayashi K, Nakahori Y, Miyake M, Matsumura K, Kondo-Iida E, Nomura Y, Segawa M, Yoshioka M, Saito K, Osawa M, Hamano K, Sakakihara Y, Nonaka I, Nakagome Y, Kanazawa I, Nakamura Y, Tokunaga K, and Toda T. An ancient retrotransposal insertion causes Fukuyama-type congenital muscular dystrophy. Nature, 394, 388-392, 1998.